Nato a New York City nel 1979, James Gaffigan ha studiato a La Guardia High School of Music and Arts e alla Juilliard School Preparatory Division. Si è diplomato al New England Conservatory of Music di Boston dove si è perfezionato in fagotto e ha cominciato gli studi di direzione d'orchestra con Frank Battisti. Nel maggio 2003 ha ottenuto il Master of Music in direzione alla Shepherd School of Music presso la Rice University di Houston. Nel 2000, James Gaffigan è stato uno degli otto giovani direttori scelti da David Zinman per partecipare come Academy Conductor all'anno inaugurale dell'American Academy of Conducting di Aspen. Due anni più tardi, ha debuttato con la Cleveland Orchestra al Blossom Music Festival.

Nel 2001 è stato selezionato per studiare al Tanglewood Music Center  dove, in seguito, ha diretto concerti con l'assistenza di Esa-Pekka Salonen, Michael Tilson Thomas, Kurt Masur, Andre Previn, Hans Graf, Robert Spano e Jorma Panula.

Tra il 2003 e il 2006 James Gaffigan è stato Direttore assistente della Cleveland Orchestra lavorando con Franz Welser - Moest, dirigendo concerti in abbonamento alla Severance Hall e al Blossom Music Festival e nel ruolo di Direttore Musicale della Cleveland Youth Orchestra. Nel settembre 2006 è diventato Direttore Assistente della San Francisco Symphony. Nel primo anno di tale carica, ha diretto l'orchestra in numerosi concerti in abbonamento, è stato Direttore Artistico del ciclo di concerti Summer in the City e Assistente di Michael Tilson Thomas durante il periodo in cui ha diretto alla Davies Symphony Hall, in tournée e per l'incisione di progetti multi-media.

Come uno dei due vincitori del Sir Georg Solti Competition di Francoforte del 2004, James Gaffigan ha debuttato in Europa con la Frankfurt Gesellschaft Museum Orchestra. Nella stagione 2006/2007 ha fatto il suo debutto con la Deutsche Symphony Orchestra Berlin, la Leipzig Radio Symphony Orchestra e una tournée in Spagna, ed è anche tornato a dirigere concerti con la Tonhalle Orchestra di Zurigo.

Negli Stati Uniti James Gaffigan ha diretto, in qualità di Direttore ospite, le orchestre sinfoniche Philadelphia,  Rochester Philharmonic,  New World, Indianapolis, Columbus, Fort Worth e un concerto di giovani della New York Philharmonic. Ha lavorato con molte delle emergenti giovani orchestre quali Cleveland Institute of Music, Kent/Blossom Festival e le Boston University e Tanglewood orchestre.

Come direttore di opera, James Gaffigan ha diretto la sua prima produzione nel 2003, Così fan tutte di Mozart, alla Shepherd School of Music. Nel giugno 2005 ha debuttato come direttore alla Zurich Opera con La Bohéme e, in seguito, è tornato a Zurigo per alcune repliche nel maggio 2006.

Tra i suoi progetti, in programma il debutto con le orchestre di Toronto e Houston, e, in Europa, con le orchestre sinfoniche  Rotterdam Philharmonic, Royal Liverpool Philahrmonic, City of Birmingham e Bournemouth, l'Orchestra nazionale del Belgio, l'orchestra della Rdio della Svizzera italiana e la Camerata Salzburg.